MTOR, il percorso metabolico controllato dalla Rapamicina e come questo influenza l’invecchiamento

L’mTOR e’ uno dei percorsi metabolici piu’ importanti; ne abbiamo visti altri come l’AMPKinasi o come quello controllato dalle Sirtuine.

MTOR sta per “Mammalian Target Of Rapamycin”, cioe’ il percorso metabolico che nei mammiferi e’ l’obiettivo della Rapamicina; quindi questo tipo di percorso metabolico e’ strettamente collegato ad una sostanza importantissima nel mondo antiage che e’ la Rapamicina, appunto.

L’mTOR e’ molto importante ed e’ coinvolto con la crescita e lo sviluppo dell’organismo; entra il gioco quando si nasce e quando si cresce, da bambini fino a diventare adulti, e in teoria dovrebbe spegnersi, o comunque disattivarsi in gran parte, appena si raggiunge appunto l’eta’ adulta, cosa che purtroppo non succede.

Come e’ stato scoperto questo percorso metabolico specifico?

Innanzitutto ha un nome molto strano: gli altri si chiamano AMPKinasi, si chiamano Sirtuine, si chiamano in mille modi diversi; invece questo ha una denominazione che deriva da una sostanza che ha un nome molto strano…

Il nome appunto della Rapamicina: e che cos’e’ la Rapamicina?

E’ effettivamente una cosa particolare: la Rapamicina e’ stata scoperta nel 1970 ed e’ stata isolata da uno streptococco, che e’ un batterio che vive dentro al suolo di un’isola molto particolare: l’isola di Pasqua.

Anzi, addirittura l’evento che ha portato ad isolare questa sostanza e’ avvenuto partendo da un campione del suolo preso vicino a una delle famose statue dell’isola di Pasqua.

Perche’ non si chiama Pasquamicina allora?

E’ importante ricordare che l’isola di Pasqua si chiama Rapa Nui nel dialetto degli abitanti locali, quindi Rapa Nui come nome dell’isola di Pasqua, Rapamicina come sostanza isolata da questo batterio.

Ha un’attivita’ antifungina, quindi combatte i funghi e le muffe, ma soprattutto e’ stata studiata a lungo per la sua attivita’ immunosoppressiva.

Dopo questi lunghi studi e’ stata approvata questa sostanza per diventare un medicinale nel 1999, per l’utilizzo in pazienti sottoposti a trapianto di organi.

Dopo il trapianto di un organo quello che succede e’ che, siccome si ha nel corpo un tessuto che comunque ha una base genetica differente, il proprio organismo lo rifiuta, c’e’ il rigetto, che e’ molto grave perche’ se il sistema immunitario del proprio organismo va ad attaccare un organo che e’ stato appena trapiantato (perche’ quello che avevi prima non funzionava piu’) non e’ proprio una bella cosa.

Quindi e’ importante fare delle cure inmmunosoppressive, come vengono chiamate, cioe’ che sopprimono il funzionamento del sistema immunitario per evitare proprio il rigetto.

La Rapamicina, e’ stato determinato, in questo campo e’ molto efficace, quindi e’ stata applicata; successivamente sono stati fatti ulteriori studi e la Rapamicina e’ stata approvata per una serie di altri trattamenti: soprattutto per la stenosi dopo i trattamenti di angioplastica, oppure come trattamento per alcuni tipi di cancro e anche per trattare patologie di tipo autoimmune, nelle quali il sistema immunitario attacca se stesso, attacca il corpo perche’ non lo riconosce.

Ovviamente tutto questo non e’ che abbia un grande interesse per il mondo dell’antivecchiamento, dell’antiage, pero’ e’ da qui che nasce questo tipo di sostanza e da qui, grazie a questi studi, si e’ determinato che questa sostanza va a colpire una serie di punti nel nostro organismo.

Sono stati fatti quindi una serie di studi sugli effetti di questa sostanza e si e’ scoperto grazie a questo tutto un intero circuito, un percorso metabolico, che prima non era molto conosciuto, che colpisce praticamente l’intero organismo ed e’ coinvolto nel controllo del metabolismo della crescita cellulare, della proliferazione e della sopravvivenza nel lungo termine delle cellule stesse.

Da qui e’ nato il nome mTOR che sta per Mammalian Target Of Rapamycin, non hanno avuto modo di chiamarla in qualche maniera un pochino piu’ fantasiosa e quindi tutto questo percorso metabolico che controlla queste funzioni molto importanti e stato chiamato Obiettivo (Target che vuol dire “cio’ che e’ colpito dalla”) Rapamicina dentro ai mammiferi, nei corpi dei mammiferi.

L’mTOR e’ un enzima, quindi e’ una sostanza coinvolta in una serie di reazioni e processi metabolici e li controlla; questo enzima e’ presente in tutto l’organismo, e’ presente all’interno delle cellule e all’esterno delle cellule di tutto l’organismo; controlla tutta una serie di altre reazioni e di altri sistemi di segnalazione.

Il suo effetto e’ quello di fare da sensore, quindi rilevare l’ambiente nel quale si trova ad agire.

Questo enzima quindi rileva l’ambiente nel quale le cellule devono operare e specificamente va a rilevare la disponibilita’ di aminoacidi, i fattori di crescita, l’insulina, lo stato energetico, i livelli di ossigenazione e il livello di stress cellulare; in risposta a questi livelli l’mTOR si puo’ attivare e promuovere dei processi di tipo anabolico.

Abbiamo visto prima che i processi Catabolici sono quelli che promuovono la distruzione e il recupero di parti dell’organismo, i processi Anabolici sono quelli invece che si occupano della costruzione di nuove cose nell’organismo.

L’mTOR e’ quindi del tutto essenziale per la biosintesi delle proteine, dei lipidi e degli organelli, quindi dei pezzi interni della cellula.

Questo percorso metabolico e’ del tutto indispensabile per la crescita e lo sviluppo di tutte le cellule in tutti i tessuti, chiaramente in modo principale durante la crescita, quando si e’ bambini e si deve diventare adulti.

Durante la fase della crescita c’e’ una produzione tumultuosa di nuove cellule e soprattutto vengono creati nuovi vasi sanguigni per poter portare ossigeno e nutrienti a questi nuovi tessuti che si creano; questo tipo di attivita’ e’ chiamata Angiogenesi, creazione di nuovi vasi sanguigni.

Quando si raggiunge l’eta’ adulta questo percorso metabolico dovrebbe essere spento per la maggior parte; non c’e’ bisogno di creare nuovi tessuti e nuovi vasi sanguigni in continuazione.

Purtroppo sembra che ci sia un problema nel piano di costruzione di tutto l’organismo e quindi l’mTOR continua la sua attivita’, anche se dovrebbe invece essere spenta quasi completamente.

E’ come se una volta varata la nave da crociera, che usiamo come parallelo del corpo umano, invece di farla girare per i mari, per fare feste, viaggi, eccetera, continuassero ad esserci in giro degli operai che continuano a costruire nuovi pezzi della nave.

Invece dovrebbe esserci soltanto gli operai che fanno manutenzione per i pezzi che eventualmente dovesse rompersi o danneggiarsi; non ci dovrebbero essere costruzione di nuovi ponti, di nuove cabine, di nuove tubazioni e cosi’ via, mentre lal nave fa le crociere.

Come abbiamo visto, con l’invecchiamento c’e’ una serie di sistemi che vanno spegnendosi e che invece dovrebbero rimanere accesi; altrettanto stranamente, purtroppo in modo negativo, l’mTOR invece si attiva ancora di piu’ con l’eta’; quindi dovrebbe spegnersi invece man mano si vede che con l’avanzare dell’eta’ viene attivato sempre di piu’ e soprattutto vengono stimolati dei segnali specifici per attivarlo nell’ipotalamo.

L’effetto negativo e’ che le cellule, superata la fase di crescita tumultuosa in gioventu’, continuano a funzionare in modo regolare quando si diventa adulti, ma la continua attivita’ del sistema di segnalazione dell’mTOR le induce a cercare di funzionare come quando si era giovani.

Quello che succede e’ che queste cellule quindi sono spinte a uno stato che non e’ quello che dovrebbero avere, perche’ non dovrebbero funzionare come quando si stava crescendo; quindi le cellule vengono spinte in un altro stato, che e’ lo stato della senescenza.

Abbiamo visto che le cellule senescenti sono molto pericolose perche’ cominciano ad ingrandirsi, cominciano a cambiare il funzionamento e cominciano a spargere sostanze come le citochine che sono anche negative e creano problemi in giro per il corpo.

Per esempio l’aumento della pressione del sangue con l’eta’ e’ dovuto anche in parte a questo: ci sono delle cellule muscolari all’interno dei vasi che si attivano di piu’ rispetto a quello che dovrebbero, proprio per questo motivo.

Poi le piastrine: le piastrine sono responsabili di creare dei grumi di sangue quando c’e’ una perdita, quando c’e’ un taglio, per creare la crosta che poi alla fine vediamo anche esternamente, e si attivano di piu’, diventano ipercoagulanti proprio anche per questo motivo e questo puo’ creare dei trombi, quindi puo’ creare delle occlusioni in giro per il sistema cardiocircolatorio che puo’ portare alla fine anche ad attacchi di cuore.

L’osteoporosi e’ un altro effetto che si ha con la vecchiaia, specialmente per le donne, ed e’ anche il risultato della attivita’ eccessiva di certe specifiche cellule dell’osso che si chiamano Osteoclasti.

Gli Osteoclasti sono responsabili della distruzione del tessuto osseo, mentre gli Osteoblasti sono responsabili della creazione di nuovo tessuto; se gli Osteoclasti cominciano a lavorare troppo le ossa diventano porose e fragili.

Altre cose che succedono solo l’iperglicemia, l’aumentata resistenza agli ormoni e l’aumento dei fattori infiammatori circolanti nel sangue; tutte queste cose insieme producono una serie di brutti effetti: la morte cellulare, la morte di alcune parti di tessuto degli organi e quindi alla fine un decadimento generale dell’organismo.

In contrasto a questo tipo di attivita’ di crescita costante ci sarebbe l’attivita’ di Autofagia, promossa dal percorso metabolico controllato dall’AMPKinasi di cui abbiamo parlato in un altro capitolo.

Quindi al contrasto di questo, che fa ingrossare le cellule, riempirsi di sostanze e organelli eccessivi, ci sarebbe l’Autofagia, che si attiva in fase di scarsita’ di cibo e quindi fa si’ che la cellula si “mangi da sola”, vengano riciclati dei pezzi, vengano distrutti degli organelli difettosi (specialmente i Mitocondri) e vengano recuperate le componenti che servono.

Questo viene inibito, succede proprio l’opposto nel percorso metabolico controllato dall’mTOR.

L’Autofagia e’ inibita dall’mTOR che e’ in un certo senso quello che sta dall’altra parte del “tiro alla fune” rispetto all’AMPKinasi.

L’AMPKinasi e’ prevalente quando c’e’ mancanza d’energia, malnutrizione, mancanza di cibo dall’esterno; l’mTOR invece si attiva quando c’e’ abbondanza di energia e di cibo dall’esterno: il corpo ne approfitta finche’ ce n’e’, perche’ in passato capitava ce ne fosse di rado, per costruire nuove cose e per riparare quello che serve riparare.

L’mTOR quindi inibisce l’Autofagia: invece di sprecare energia per smantellare organelli, per recuperarne i pezzi, e’ piu’ facile prendere energia e sostanze dall’esterno per costruire nuove cose, buttando da parte quelle che non funzionano.

Il problema e’ che cosi’ le cellule si riempiono di immondizia, in un certo senso, di cose che non servono piu’ e che non vengono smantellate fintanto che c’e’ sempre disponibilita’ di energia dal mondo esterno e di nutrienti.

Sono state fatte molte ricerche quindi su cosa succede quando viene bloccato il percorso metabolico dell’mTOR; e questo e’ stato fatto per vedere se questa e’ una cosa positiva per aumentare la longevita’ degli organismi.

Questo tipo di ricerca e’ stata fatta su una serie di cose: sul lievito, che abbiamo visto sia stato utilizzato molto spesso, sui nematodi, che sono vermi, sui moscerini della frutta, usati molto spesso per fare queste ricerche, e sui topi.

Bloccare l’mTOR si e’ visto che ha lo stesso effetto della restrizione calorica, quindi sono la stessa cosa: mangiare di meno, fare il digiuno intermittente, oppure somministrare sostanze come la Rapamicina che vanno a bloccare l’mTOR, hanno praticamente lo stesso effetto.

Quindi si dice che l’mTOR “mima”, ha l’effetto di mimesi di quello che e’ la restrizione calorica o il digiuno intermittente.

Visto che si tratta di un tiro alla fune, non soltanto la Rapamicina, ma l’attivazione dell’AMPKinasi ha essa stessa un effetto inibitore dell’mTOR, quindi diciamo che l’AMPKinasi sia una cosa molto desiderabile, perche’ fa una serie di cose molto positive: attiva L’Autofagia, assime a tutta una serie di cose che abbiamo visto nel capitolo relativo, ma va anche ad inibire l’mTOR, quindi la crescita eccessiva e questo tipo di segnalazione nelle cellule che abbiamo visto essere negativo e pernicioso per quanto riguarda la longevita’.

Nelle ricerche fatte sui topi la somministrazione di Rapamicina ha prodotto tutta una serie di effetti molto positivi: per esempio una grande riduzione nella produzione spontanea di tumori e di cancro e ha anche inibito l’insorgere di tutta una serie di sintomi tipici della vecchiaia come i cambiamenti nelle funzioni cardiache, la riduzione della funzionalita’ del fegato e altri tessuti del corpo dove si vede che i cambiamenti che avvengono con l’eta’ sono estremamente rallentati dalla somministrazione di Rapamicina che va a bloccare appunto l’mTOR.

Ci sono moltissimi studi in corso sulla Rapamicina perche’ e’ estremamente interessante ed e’ assunta da moltissime delle persone che stanno seguendo una terapia antiage, per l’antiinvecchiamento.

Gli effetti che si sono notati sono molteplici: per esempio una riduzione della perdita della funzionalita’ delle cellule staminali, che abbiamo visto essere molto importanti per creare nuove cellule che vanno a rimpiazzare quelle che vanno perse, per esempio con trattamenti con senolitici che vanno a distruggere le cellule senescenti e richiedono quindi dei rimpiazzi che derivano normalmente dalle cellule staminali gia’ presenti in tutti i tessuti.

Si sono visti rallentamenti nel declino delle funzioni cognitive, rallentamenti nell’avanzamento delle retinopatie, rallentamenti nei problemi al fegato e al cuore; si e’ rilevato che i tendini si induriscono di meno, quindi un miglioramento delle funzioni di deambulazione che porta fra le altre cose a un miglioramento nell’attivita’ fisica, quindi minore perdita di capacita’ di movimento; anche la prevenzione dello sviluppo di cancro e tumore.

Purtroppo la Rapamicina porta con se’ anche una serie di effetti collaterali pesanti: siccome e’ un immunosoppressivo che viene utilizzato per prevenire le reazioni di rigetto dopo i trapianti di organi, sopprimere il funzionamento del sistema immunitario porta con se’ il fatto che si diventa piu’ suscettibili alle infezioni dal mondo esterno.

Diversi pazienti che stanno prendendo la Rapamicina dopo trapianti di vario genere hanno riportato edema e ulcere da afta; il 90 per cento addirittura dei pazienti riporta anche alopecia, quindi la perdita di capelli; negli uomini puo’ capitare di perdere la funzione dei testicoli e quindi una riduzione della fertilita’.

Possono capitare anche iperlipidemia, una riduzione della sensibilita’ all’insulina e puo’ perfino a portare al diabete; come effetto persino minore fra tutti: la diarrea.

Cio’ che si e’ notato pero’ e’ che se si utilizza Metformina che va a stimolare l’AMPKinasi, o qualunque altra sostanza che stimoli questo altro percorso metabolico che e’ la controparte nel “tiro alla fune” con l’mTOR, ebbene questa stimolazione dell’AMPKinasi produce il fatto che l’mTOR viene inibito; quindi si potrebbe ottenere quell’effetto senza dover assumere Rapamicina.

Adesso c’e’ una serie di dosaggi fatti con piu’ attenzione, una serie di integratori fatti in modo diverso dove questi effetti collaterali sono minori e quindi c’e’ molta gente che invece la Rapamicina la sta assumendo; chiaramente ci vuole uno stretto controllo medico perche’ gli effetti collaterali possono essere molto negativi, ma gli effetti positivi sono interessanti anche quelli.

In generale bisogna pensare a questi due circuiti metabolici, l’AMPKinasi e l’mTOR, come i due lati di un’altalena: quando sale uno scende l’altro, e questo capita continuamente nel nostro organismo durante anche solo una giornata, a seconda di quando ci si alimenta e quanto si mangia.

Per questo e’ molto importante il digiuno intermittente: il fatto di mangiare colazione, pranzo e cena fa si’ che la bilancia penda sempre dalla parte dell’mTOR, si sia sapere nella fase di crescita; come abbiamo visto questo ha una serie di effetti negativi: bisognerebbe lasciare all’organismo svariate ore di tempo per far si’ che le sostanze nutrienti vadano a smaltirsi tutte e poi si possa attivare l’AMPKinasi che serve nei momenti in cui sono passate diverse ore, non c’e’ stato un nuovo apporto calorico energetico e quindi si dovranno recuperare le sostanze necessarie con l’autofagia e con queste cose che sono positive.

Cio’ che viene raccomandato e’ il digiuno intermittente, perche’ se si mangia in un arco di 8 ore e quindi, se si attiva l’mTOR in quelle ore e qualche ora successiva, se poi stiamo 16 ore durante le quali non si mangia niente, c’e’ la possibilita’ per la bilancia di tornare in equilibrio e pendere dalla parte dell’AMPKinasi.

E’ pesante e difficile, ma non e’ impossibile mangiare soltanto in una finestra di 8 ore sulle 24 e lasciarne 16 per poi fare in modo che la bilancia penda dall’altra parte; in questo modo avremo la possibilita’ di non avere l’mTOR sempre attivato, questo e’ importante perche’ nel passato si mangiava, se andava bene, una volta al giorno, quindi l’mTOR si attivata quattro ore e poi per altre 20 ore non c’era niente, anzi si doveva correre per cercare la nuova preda per la caccia o comunque ci si doveva muovere per andare a cercare bacche e frutti visto che si era cacciatori/raccoglitori.

Il corpo e’ costruito in questo modo: l’mTOR si attiva quando puo’, fa le attivita’ di promozione della crescita per quelle poche ore in cui c’e’ energia sufficiente per poterla investire su questo e per tutto il resto del tempo, per molto tempo, 20 ore su 24, e’ attiva l’AMPKinasi, quindi l’organismo e’ in continua fase di recupero, di riorganizzazione nel cercare di limitare i consumi e certamente non si occupa di creare nuove cose, nuovi vasi sanguigni e nuovi tessuti.

Questo era tipico della nostra vita 30/40.000 anni fa ed e’ quello per cui il nostro corpo e’ ancora programmato oggi, quindi e’ molto importante considerare di assumere integratori come quelli che attivano l’AMPKinasi, quindi Metformina, ma ce ne sono anche altri, magari con meno effetti collaterali.

Pensare all’assunzione di Rapamicina, ma sotto attento controllo medico e con dosaggi molto controllati, cosa che sta diventando sempre piu’ possibile.

Oppure, se non si vuole assumere nulla, e’ piu’ difficile, ma e’ possibile fare tutto questo con il digiuno intermittente: mangiare in una finestra non piu’ larga di 8 ore sulle 24.

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