Le cellule senescenti, quelle che invecchiano e, giunte alla fine del loro ciclo vitale non si suicidano con l’apoptosi cellulare, ma rimangono lì a spargere malelingue, a far diventare senescenti anche le altre, subiscono un misterioso processo chiamato ” trascrizione criptica”.
Gli scienziati ora pensano di sapere perché: le cellule senescenti, le cellule zombie, che si nascondono nel nostro corpo, contribuiscono alle malattie legate all’età, formando molecole piccole e strane, che non si vedono nelle cellule normali.
L’esatta funzione di queste molecole criptiche rimane un mistero, ma ora gli scienziati pensano di sapere perché le cellule senescenti le costruiscono, questo si è visto sulla rivista ” The Scientist”.
Le cellule senescenti non muoiono, ma smettono di suddividersi e causano danni e stress in tutti i tessuti; secernono delle molecole che attivano il sistema immunitario e scatenano l’infiammazione, che come abbiamo visto, è la bestia nera dell’invecchiamento.
Le cellule senescenti non sono tutte cattive, tuttavia, alcuni studi suggeriscono che aiutino a riparare i tessuti danneggiati ma, con l’invecchiamento del corpo, questi ” zombie” iniziano ad accumularsi ed a guidare l’infiammazione, e contribuisce a malattie legate all’età come il cancro, l’ Alzheimer, l’Osteoartrite e così via.
Oltre a diffondere molecole infiammatorie le cellule senescenti subiscono un processo chiamato ” trascrizione criptica”: questo processo descrive quando le cellule usano erroneamente frammenti super-corti di DNA, semplici frammenti di geni, per costruire minuscole molecole di RNA; abbiamo visto l’RNA è il cugino del DNA ( il DNA è questa sequenza a doppia elica che c’è dentro tutti i nuclei delle cellule nel corpo).
L’RNA, detto anche messaggero, è una copia della doppia elica che però ha un solo filamento e serve a portare dal DNA, che fa un po’ da matrice, una sequenza, un singolo pezzo di geni, in giro per la cellula mediamente il reticolo endoplasmatico, dove vengono poi prodotte delle altre sostanze, normalmente le proteine.
Normalmente, quindi, le cellule usano l’RNA come modello per costruire queste proteine e di solito le cellule leggono i geni a partire da posizione molto specifiche lungo la molecola del DNA: immaginiamo il fatto che una lettera maiuscola segni l’inizio di una frase ed un punto segni la fine di quella frase, i geni hanno punti di inizio e punti di fine molto ben definiti.
Tuttavia, nella trascrizione criptica, che capita con le cellule senescenti, le cellule possono iniziare a leggere nel mezzo di una frase di DNA, non dalla lettera maiuscola iniziale: questo fa sì che la cellula produca una molecola di RNA che è insolitamente corta.
La funzione esatta di questi RNA criptici rimane sconosciuta, tuttavia Payel Sen, biologa molecolare del National Institute of Aging, all’interno del National Institute of Health, ha dichiarato a “The Scientist”, di sospettare che la produzione di anche queste piccole molecole possa indebolire le risorse della cellula, facendola crescere sempre meno e sempre meno efficientemente con l’età.
Inoltre la cellula può utilizzare l’istruzione all’interno dell’RNA per costruire minuscole proteine, che in qualche modo interferiscono con le normali funzioni della cellula.
Scoprire perché le cellule senescenti subiscono una trascrizione criptica e, come questo influisce sull’invecchiamento, potrebbe essere la chiave per la comprensione generale del processo di invecchiamento da parte degli scienziati.
In questo modo potremmo tentare di intervenire su questo meccanismo, prolungando quindi la durata della vita e prevenendo le malattie legate all’età.
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In un nuovo studio pubblicato il 31 marzo sulla rivista ” Nature Aging”, Sen ed i suoi colleghi, hanno iniziato a svelare il perché dietro questo fenomeno: il team ha identificato più di 350 siti criptici nelle cellule senescenti umane, il che significa che hanno identificato frammenti genici da cui sono prodotti gli strani RNA.
Hanno anche identificato cambiamenti epigenetici in questi siti che non erano presenti nelle cellule giovani e sane e potrebbero spiegare perché avviene la trascrizione criptica.
Ricordiamo che l’Epigenetica vede una serie di segnalibro lungo la catena del DNA e lungo gli istoni, questi rocchetti su cui il DNA è avvolto, e questa serie di segnalibro, che devono essere visti un po’ come dei ” chupa chups”, sono delle palline con una bacchetta che si estendono fuori da questa struttura, sono proprio dei punti di inizio e di fine di trascrizione, e la deriva epigenetica, quindi lo sparpagliamento di questi segnalibro lungo la catena, è proprio l’indicazione dell’invecchiamento, da giovani sono molto più raggruppati da vecchi sono più sparpagliati.
Quindi il DNA è sempre lo stesso, viene trascritto nell’RNA in modo differente col passare del tempo.
Epigenetica significa letteralmente ” sopra la genetica” e si riferisce a queste molecole specifiche, che vanno ad influenzare appunto quali geni possono essere usati per produrre proteine.
I cambiamenti epigenetici osservati nelle cellule senescenti sono stati osservati specificamente negli istoni, queste bobine su cui il DNA è avvolto nei cromosomi.
I cambiamenti sembravano legati all’età delle cellule, nelle cellule zombie questi cambiamenti epigenetici esponevano parti del genoma al meccanismo di produzione del RNA delle cellule, mentre nelle cellule giovani gli stessi frammenti genici erano nascosti e quindi non venivano espressi, cioè non venivano trascritti nel RNA, che poi andava in giro a produrre queste proteine.
Questa scoperta supporta l’idea che le cellule zombie subiscano una trascrizione criptica, perché la loro capacità di controllare l’espressione genica si affievolisce nel tempo, poiché tali cambiamenti epigenetici si accumulano lungo il loro DNA.
Francesco Neri, che è un biologo molecolare dell’università di Torino, (che non è stato coinvolto in questo lavoro) ha detto a “The Scientist” in una e-mail, che ipotizza che queste trascrizioni potrebbero servire come RNA dannosi o proteine troncate, che potrebbero interferire con i processi cellulari.
Quindi, studiare come e perché queste trascrizioni spurie vengono prodotte nelle cellule senescenti ed il loro impatto sulla cellula stessa, potrebbe avere importanti implicazioni per la ricerca sull’invecchiamento e sulla longevità.
Determinare se queste cellule che invecchiano crescono in modo meno efficiente, o producono piccole proteine dannose, potrebbe portare a nuovi metodi per prolungare la giovinezza.
Ci sono molte domande aperte su questi RNA criptici nei mammiferi, Sen ed i suoi colleghi hanno deciso di decodificare le modificazioni epigenetiche che guidano la loro sintesi.
I ricercatori hanno faticato a svelare ciò che causa la trascrizione criptica nelle cellule umane, perché le trascrizioni criptiche sono difficili da rilevare e distinguere da altre normali trascrizioni di RNA con i tradizionali metodi di sequenziamento del RNA stesso.
Il team si è rivolto ad una tecnica di sequenziamento nucleare di precisione chiamata PRO-cap, che ha permesso loro di determinare il sito di inizio della trascrizione del DNA, sequenziando le prime basi corrispondenti nell’ RNA.
Con questo tecnica, i nucleotidi marcati con biotina vengono aggiunti ai filamenti di RNA in crescita, interrompendo bruscamente la trascrizione.
Queste etichette di biotina fungono da marcatori che discriminano l’ RNA di nuova formazione da trascrizioni più vecchie e ritagliate, che non possono essere utilizzate per determinare il sito d’inizio della trascrizione.
I ricercatori hanno generato diversi gruppi di cellule giovani e senescenti in laboratorio, utilizzando la stessa linea di cellule polmonari umane e facendo crescere la corte senescente per 50 cicli di divisioni in più rispetto a quella giovane.
Usando PRO-cap il team ha scoperto che le trascrizioni criptiche venivano prodotte a livelli simili sia nelle cellule giovani che in quelle senescenti, suggerendo che la trascrizione criptica si verifichi durante tutta la vita di una cellula.
Tuttavia i ricercatori hanno identificato numerosi siti criptici unici per le cellule senescenti, che potrebbero avere funzioni legate all’età.
Sembra che la trascrizione criptica possa essere identificata come un segno distintivo dell’invecchiamento.
Esaminando da vicino i geni che contenevano siti criptici nelle cellule senescenti, il team ha scoperto che i geni erano più lunghi del gene umano medio, soprattutto perché contenevano introni più lunghi.
Questa lunghezza aggiunta può significare un contatto prolungato tra la RNA polimerasi ed il filamento di DNA.
Questa lunghezza aggiunta può significare un contatto prolungato tra la RNA polimerasi e il filamento di DNA, aumentando le possibilità di trascrizione spuria.
Questi studi sono stati eseguiti utilizzando cellule coltivate in laboratorio, ma il team aveva bisogno di confermare che la trascrizione criptica si verifica anche negli animali.
Ripetendo lo studio sulle cellule epatiche prelevate dai topi, il team ha scoperto che le cellule dei topi più anziani avevano livelli maggiori di trascrizione criptica rispetto ai topi giovani: in modo simile alle cellule polmonari umane, i geni del topo, contenenti questi siti criptici, erano più lunghi della media.
Curiosamente i siti criptici sono stati trovati quasi esclusivamente nelle cellule di topi femmina: tuttavia in questo studio, i topi femmina avevano tre mesi in più rispetto ai propri maschi, il che complica un pò l’interpretazione.
Sen sostiene che non si tratti di un’enorme differenza di età, ed osserva che uno studio precedente, ha rilevato differenze di sesso anche nella trascrizione criptica all’interno delle cellule staminali di topo.
Molti di questi lunghi geni codificano proteine presenti sulla superficie cellulare, comprese quelle coinvolte nell’adesione, nella comunicazione e nella segnalazione da cellula a cellula, ma il team deve ancora determinare se si tratta di una correlazione significativa e se la trascrizione criptica interferisce con le proteine di membrana in un qualche modo.
Per fare ciò, Sen mira a decifrare se la trascrizione criptica si verifica in geni specifici in modo regolato o prevalentemente in geni lunghi come effetto colla della disregolazione.
Dopo avere identificato oltre 350 siti criptici nelle cellule senescenti umane, i ricercatori hanno quindi sondato i meccanismi che guidano il processo nelle loro cellule polmonari umane in coltura.
In particolare hanno cercato di determinare se le modifiche chimiche agli istoni che hanno allentato la loro presa sul DNA, potessero avere innescato questi siti per la trascrizione.
Sembra che l’erosione dell’epigenoma, questa deriva epigenetica nei siti criptici associati all’invecchiamento nelle cellule senescenti, potrebbe aumentare la trascrizione spuria.
Ricorda che la medicina ufficiale è importante e vanno seguite le indicazioni dei medici abilitati.
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