Una nuova strategia offre speranza per una risposta che duri nel tempo nel cancro del pancreas

La tendenza per la cura del cancro è quella della immunoterapia cioè, invece di utilizzare la chemioterapia, utilizzo di sostanze chimiche che vanno a colpire specificamente le cellule tumorali, ma non hanno una grossa selettività quindi fanno del male anche ad altre cellule normali, l’immunoterapia è una cosa diversa e va a stimolare il sistema immunitario, per fare in modo che il nostro sistema immunitario innato riconosca le cellule tumorali e le distrugga in modo naturale.

E’ molto più efficace, molto più mirata ma queste immunoterapie non hanno avuto un impatto molto significativo sul cancro al pancreas; una nuova ricerca suggerisce che la loro combinazione con l’inibizione di una specifica sostanza che si chiama Kras G12d potrebbe essere la chiave per risposte che durino nel tempo.

Il gene Kras fornisce istruzioni per produrre una proteina chiamata KRAS, che fa parte di un percorso metabolico noto come percorso RAS MAPK.

La proteina trasmette segnali dall’esterno della cellula fino al nucleo della cellula stessa e questi segnali ordinano alla cellula di crescere e di dividersi, quindi di farla proliferare, o di maturare ed assumere funzioni specializzate, quindi questa è la differenziazione.

La proteina KRAS agisce come un interruttore che viene acceso o spento da specifiche molecole.

Il gene KRAS appartiene ad una classe di geni noti come oncogeni: quando mutati gli oncogeni hanno il potenziale di far sì che le cellule normali diventino cancerose, il gene KRAS appartiene alla famiglia degli oncogeni RAS, che comprende anche altri due geni, H RAS ed N RAS.

Queste proteine svolgono un ruolo importante nella divisione cellulare, nella differenziazione cellulare e nell’autodistruzione delle cellule, l’apoptosi, cioè il suicidio cellulare alla fine del loro ciclo di vita.

Questo gene KRAS è stato per decenni un obiettivo primario negli sforzi di ricerca sul cancro: nel cancro del pancreas, che viene spesso diagnosticato in uno stadio avanzato, quando le opzioni terapeutiche sono purtroppo limitate, oltre il 90 per cento dei casi ha una mutazione di tipo KRAS e quasi il 50 per cento è guidato da KRAS G12d.

Pare che delle piccole molecole, destinate a prendere di mira il KRAS mutante, siano sfuggite lungamente ai ricercatori perché la superficie, notoriamente liscia, rende difficile identificare le tasche alle quali un candidato farmaco possa attaccarsi; perché hanno una superficie piuttosto liscia, dove diventa difficile identificare i recettori specifici del farmaco.

C’è voluto molto tempo per ottenere qualcosa di specifico per una versione mutata di KRAS; una ricerca molto importante è stata fatta al MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas.

Grazie ai progressi della chimica farmaceutica ed all’ondata di interesse diretta agli inibitori del KRAS mutanti specifici, per le versioni mutanti di KRAS, sono attualmente in fase di studio clinico diversi farmaci candidati mirati a questo tipo di sostanza specifica.

La sfida ora sta nel garantire un’efficacia di questo tipo di trattamenti che duri nel tempo.

Questi ricercatori hanno esaminato il microambiente tumorale del pancreas e come cambia in risposta alla soppressione di KRAS G12d, con l’obiettivo di individuare le cellule cruciali per la riduzione del tumore.

Questi studi hanno rivelato una strategia per coinvolgere sistema immunitario e prevenire le ricadute, che sono una cosa molto importante nella cura del cancro.

Il team ha creato modelli preclinici che imitano da vicino il microambiente tumorale dei pazienti con cancro del pancreas avanzato; si è visto che, questi modelli, quando KRAS G12d è disattivato, i tumori regrediscono completamente.

Quello che si è notato è che il pancreas rimanente, che era ancora funzionante, si è ripreso quindi, attaccando questo oncogene, l’ambiente si riprogramma e torna com’era prima della malattia.

L’analisi approfondita dei percorsi metabolici e delle cellule coinvolte, ha rivelato che questo oncogene KRAS G12d, porta alla soppressione dell’espressione di una proteina che si chiama Fas: questa proteina è fondamentale per la morte cellulare, la famosa apoptosi delle cellule tumorali del pancreas.

In assenza di KRAS G12d, l’espressione della proteina Fas aumenta, stimolando le cellule specifiche del sistema immunitario ad infiltrarsi ed eradicare il tumore.

Il team ha quindi applicato un inibitore di questo specifico KRAS G12d, verificando se avesse effetto e l’effetto c’è stato: i tumori sono inizialmente regrediti, ma alla fine sono ritornati.

Quindi, si è aggiunta una specifica sostanza che è chiamata “inibitore del checkpoint immunitario” che va poi ad agire successivamente per evitare, appunto, il ritorno del tumore stesso, la recidiva.

Tutto questo si è visto in “Cancer Cell”, una specifica rivista, dove il team ha dimostrato i modelli preclinici che si otteneva una regressione sostenuta dei tumori pancreatici, quando l’inibitore di KRAS G12d veniva accoppiato con gli inibitori del checkpoint immunitario.

Il team ha affermato che sono rimasti piuttosto stupiti dal modo in cui le cellule del pancreas sanno come recuperare, riparare e rigenerarsi; la malleabilità del sistema ed il potere di rigenerazione sono davvero entusiasmanti.

Ricorda che la medicina ufficiale è importante e vanno seguite le indicazioni dei medici abilitati.

Non diciamo che queste cose si vanno a sostituire ad una vita sana, a una dieta equilibrata e al fatto di andare a farsi controllare tutte le volte che serve e assumere tutti i medicinali che ci vengono prescritti.

Questi sono potenziamenti che ci fanno rimanere operativi, lucidi e in grado di goderci la vita.

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